06 Jun GLUCOLIPOTOXICIDAD Y DIABETES

Hoy en día, el foco de atención se ha centrado en los azúcares (principalmente los monosacáridos), como los principales causantes de la obesidad y la diabetes tipo 2. No es que los azúcares sean maravillosos, sobre todo los que NO pertenecen a la misma estructura del alimento y son añadidos normalmente en productos ultraprocesados, pero debemos situarlos en su correcto contexto, ya que en ninguna dieta tomamos exclusivamente estos nutrientes, sino combinados con otros. Así, los diabéticos tipo 2 presentan unas concentraciones muy elevadas de azúcar y lípidos circulantes y una resistencia a la insulina. Esta resistencia a la insulina se trata de una “ceguera” de los tejidos a esta hormona, lo que conlleva una secreción defectuosa de insulina. Al principio, se produce una hipersecreción para compensar dicha “ceguera”, pero con el tiempo la célula β pancreática (la única célula del organismo encargada de fabricar la hormona) se agota y entra en apoptosis (suicidio celular). Es en este momento, cuando el paciente necesita inyectarse insulina como si padeciera diabetes de tipo 1.

¿Qué ha ocurrido para llegar a esta situación? Pues un fenómeno que tras numerosos estudios en los que hemos participado, se ha bautizado como glucolipotoxicidad. En principio, parece ser que la glucemia elevada sería tóxica para la célula b, pero este tipo celular sería capaz de adaptarse mediante cambios génicos. Estos cambios inducirían nuevos genes que permitirían una elevada oxidación de la glucosa, aumento de los depósitos de glucógeno y mayor flujo de intermediarios a través del ciclo de Krebs. El resultado sería la detoxificación de la glucosa y un aumento en la sensibilidad a la glucosa, modificando el umbral de secreción de insulina. Por otro lado, elevadas concentraciones de ácidos grasos resultarían también tóxicas, pero la célula β tendría margen de maniobra para adaptarse a la nueva situación. El excedente de ácidos grasos sería metabolizado a través de la carnitina-palmitoil transferasa-I (CPT-I) y la β-oxidación mitocondrial, la β-oxidación en el peroxisoma utilizando la acil-CoA oxidasa (ACO) y el desacoplamiento mitocondrial a través de la proteína desacopladora-2 (UCP-2). Esta situación es la que aparece durante el ayuno prolongado, en la que la glucemia es baja, pero la concentración de lípidos circulantes es alta, lo que es aprovechado para mantener un nivel basal de secreción de insulina.

En resumen, aunque las concentraciones elevadas en circulación de glucosa y ácidos grasos por separado resultan claramente tóxicas, por muy desequilibrada que sea una dieta, en ningún caso se consumirían exclusivamente estos nutrientes. En otras palabras, las dietas habituales de las personas con diabetes tipo 2 no son única y exclusivamente alimentos compuestos por grasa pura o azúcares puros. Lo habitual es encontrarse alimentos o ingestas donde ambos nutrientes se encuentran elevados al mismo tiempo. Ejemplos de este tipo de alimentos y/o ingestas serían la bollería industrial o un menú típico de “restaurantes” de comida rápida insana: hamburguesa + patatas fritas + bebida azucarada + helado de postre, por ejemplo.

Por todo ello, el mayor problema ocurrirá en una situación en la que la resistencia a la insulina vaya acompañada de hiperglucemia y de hiperlipidemia. Esta situación favorecerá el aumento de los depósitos lipídicos en la célula b, como harían los adipocitos del tejido graso. En este proceso participaría además la ruta glucolítica proporcionando glicerol-3-fosfato que sería utilizado para la síntesis de triglicéridos. Sin embargo, la capacidad de almacenamiento de la célula β sería limitada, ya que no se trata de una célula como el adipocito, especializada en este tipo de funciones. Esto supondría que los lípidos que no se almacenaran, actuarían como segundos mensajeros, favoreciendo una hiperinsulinemia. Dentro del exceso de lípidos de señalización intracelular, algunos  han sido reconocidos como citotóxicos, como ocurre con las ceramidas. Como resultado de todo ello se produciría una secreción de insulina defectuosa y la activación de los programas de apoptosis o suicidio intracelulares.

Dentro de este complejo proceso de disfunción metabólica, el malonil-CoA y el receptor activado por proliferadores peroxisomales a (PPARa) jugarían un papel preponderante. A altas concentraciones de glucosa, el malonil-CoA (intermediario de la ruta lipogénica) se acumularía en el citosol y cortocircuitaría el proceso mitocondrial de la b-oxidación a nivel de la CPTI (el malonil-CoA es el inhibidor natural de esta enzima). Por lo tanto las únicas rutas de detoxificación lipídica que funcionarían, serían la UCP-2 y la ruta de b-oxidación peroxisomal a través de la ACO. Sin embargo estas rutas también se verían afectadas en esta situación, ya que los niveles de PPARa estarían bajos. El PPARa es un factor de transcripción esencial para la expresión de los genes de la UCP-2 y de la ACO. Dicho factor de transcripción presenta niveles bajos de expresión en células β expuestas a altas concentraciones de glucosa, mostrándose los ácidos grasos incapaces de revertir el efecto del azúcar. En consecuencia, la célula b quedaría atrapada en esta espiral de toxicidad a los nutrientes. Además, la baja expresión de UCP-2 podría favorecer la disfunción mitocondrial, generando un exceso de radicales libres del oxígeno (RLO).

Por eso, en estas condiciones, la única ruta disponible para los ácidos grasos sería la esterificación, acumulándose en el citosol. La acumulación desorbitada de lípidos desembocaría en una disfunción celular, que se reflejaría en un proceso defectuoso de síntesis y secreción de insulina. Además estos lípidos provendrían por un lado de los elevados ácidos grasos circulantes, y por otro de las altas concentraciones extracelulares de glucosa, situación ésta muy típica de los estados diabéticos. Una normalización progresiva de los niveles extracelulares de ácidos grasos podría tener un cierto efecto beneficioso, aunque en este sentido hay que apuntar a que la degradación de los triglicéridos acumulados es un proceso lento. Este objetivo podría alcanzarse con dieta y ejercicio adecuados y supervisados por profesionales. Si esta normalización no se lleva a cabo, el proceso puede degenerar en apoptosis o inducción de suicidio celular de la única célula capaz de producir insulina (la célula β), lo que llevaría a una menor producción de insulina y establecimiento de la diabetes. Como no existen hormonas compensatorias, la persona afectada terminaría inyectándose insulina exógena.

En conclusión, los estudios realizados en sistemas celulares apuntan a que la glucotoxicidad y la lipotoxicidad van de la mano en la diabetes tipo 2, siendo una de las causas principales de la disfunción a nivel de las células b. Por eso lo correcto es hablar de GLUCOLIPOTOXICIDAD.

Enrique Roche: Catedrático de Nutrición UMH y miembro de Nutrievidence SND

REFERENCIAS

1. Brun T, Roche E, Kim K-H, Prentki M. Glucose regulates acetyl-CoA carboxylase gene expression in a pancreatic b-cell line (INS-1) (1993) Journal of Biological Chemistry 268: 18905-18911.
2. Brun T, Roche E, Assimacopoulos-Jeannet F, Corkey BE, Kim K-H, Prentki M. Evidence for an anaplerotic/malonyl-CoA pathway in pancreatic ß-cell nutrient signaling (1996) Diabetes 45: 190-198.
3. Assimacopoulos-Jeannet F, Thumelin S, Roche E, Esser V, McGarry JD, Prentki M. Fatty acids rapidly induce the carnitine palmitoyltransferase I gene in the pancreatic b-cell line INS-1 (1997) Journal of Biological Chemistry 272: 1659-1664.
4. Roche E, Assimacopoulos-Jeannet F, Witters LA, Perruchoud B, Yaney G, Corkey B, Asfari M, Prentki M. Induction by glucose of genes coding for glycolytic enzymes in a pancreatic b-cell line (INS-1) (1997) Journal of Biological Chemistry 272: 3091-3098.
5. Roche E, Farfari S, Witters LA, Assimacopoulos-Jeannet F, Thumelin S, Brun T, Corkey BE, Saha AK, Prentki M. Long-term exposure of b-INS cells to high glucose concentrations increases anaplerosis, lipogenesis, and lipogenic gene expression. (1998) Diabetes 47: 1086-1094.
6. Segall L, Lameloise N, Assimacopoulos-Jeannet F, Roche E, Corkey P, Thumelin S, Corkey BE, Prentki M. Lipid rather than glucose metabolism is implicated in altered insulin secretion caused by oleate in INS-1 cells. (1999) American Journal of Physiology 277 (Endocrinology and Metabolism 40): E521-E528.
7. Roche E, Buteau J, Aniento I, Reig JA, Soria B, Prentki M. Palmitate and oleate induce the immediate-early response genes c-fos and nur-77 in the pancreatic b-cell line INS-1. (1999) Diabetes 48: 2007-2014.
8. Roduit R, Morin J, Massé F, Segall L, Roche E, Newgard CB, Assimacopoulos-Jeannet F, Prentki M. Glucose down-regulates the expression of the peroxisome proliferator-activated receptor-a gene in the pancreatic b-cell. Journal of Biological Chemistry (2000) 275: 35799-35806.
9. Maestre I, Jordán J, Calvo S, Reig JA, Ceña V, Soria B, Prentki M, Roche E. Mitochondrial dysfunction is involved in apoptosis induced by serum withdrawal and fatty acids in the b-cell line INS-1. Endocrinology (2003) 144: 335-345.
10. El-Assaad W, Joly E, Barbeau A, Sladek R, Buteau J, Maestre I, Pepin E, Zhao S, Iglesias J, Roche E, Prentki M. Glucolipotoxicity alters lipid partitioning and causes mitocohondrial dysfunction, cholesterol, and ceramide deposition and reactive oxygen species production in INS832/13 β-cells. Endocrinology (2010) 151: 3061-3073.

Imágenes obtenidas de Sinazucar.org y Wikipedia